La capecitabina 36

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Ajustes de la posología durante el tratamiento: La toxicidad debida a la administración de capecitabina se puede controlar mediante tratamiento sintomático y / o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis). Una vez que la dosis se haya reducido, no se debe aumentar en un momento posterior. Considera que estas toxicidades por el médico considere que es poco probable que llegar a ser graves o potencialmente mortales, por ejemplo, alopecia, alteración del gusto, cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin reducción o interrupción. Los pacientes que toman capecitabina deben ser informados de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si se produce toxicidad moderada o grave. Las dosis de capecitabina omitidas por la toxicidad no se reemplazan. Las siguientes son las modificaciones de las dosis recomendadas para la toxicidad: Tabla 3 La capecitabina Horario Reducción de la dosis (3 Ciclo semanal o Tratamiento Continuo) Los cambios de dosis dentro de un ciclo de tratamiento El ajuste de dosis para el próximo ciclo / dosis (% De la dosis inicial) Mantener el nivel de dosis Mantener el nivel de dosis Interrumpir hasta que remita a grado 0-1 Interrumpir el tratamiento de forma permanente Interrumpir hasta que remita a grado 0-1 Interrumpir el tratamiento de forma permanente Si el médico considera que en el mejor interés del paciente para continuar, interrumpir hasta que remita a grado 0-1 * De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos (NCIC CTG) Criterios de Toxicidad Común (versión 1) o los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, versión 4.0. Para el síndrome mano-pie e hiperbilirrubinemia, ver sección 4.4. Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos de 100 x 10 9 / L no deben ser tratados con capecitabina. Si las evaluaciones de laboratorio no programados durante un ciclo de tratamiento muestran que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10 9 / L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 10 9 / L, el tratamiento con capecitabina debe ser interrumpido. Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando la capecitabina se utiliza como un ciclo semanal 3 en combinación con otros medicamentos Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina como un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos debe ser hecha de acuerdo con el cuadro 3 de la capecitabina y de acuerdo con el resumen de características del producto apropiado para el otro producto (s) medicinal. Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si un retraso del tratamiento está indicado para capecitabina o el otro producto (s) medicinal, a continuación, la administración de toda la terapia debe retrasarse hasta que se cumplan los requerimientos para reiniciar todos los medicamentos. Durante un ciclo de tratamiento considera que estas toxicidades por el médico tratante no estar relacionada con capecitabina, capecitabina debe continuarse y la dosis del otro medicamento debe ser ajustada de acuerdo con el indicado en su ficha. Si el otro producto (s) medicamento tiene que ser interrumpido de forma permanente, el tratamiento con capecitabina puede ser reanudado cuando se cumplen los requerimientos para reiniciar capecitabina. Este consejo es aplicable a todas las indicaciones y para todas las poblaciones especiales. Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza continuamente capecitabina en combinación con otros medicamentos Modificaciones de la dosis de capecitabina toxicidad cuando se utiliza continuamente en combinación con otros medicamentos debe ser hecha de acuerdo con el cuadro 3 de la capecitabina y de acuerdo con el resumen de características del producto apropiado para el otro producto (s) medicinal. Ajustes posológicos en poblaciones especiales: están disponibles en pacientes con insuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis datos de seguridad y eficacia insuficiente. No se dispone de información relativa a insuficiencia hepática debida a cirrosis o hepatitis. La capecitabina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min [Cockcroft y Gault] al inicio del estudio). La incidencia de grado 3 o 4 adversos reacciones en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml / min al inicio del estudio) se incrementa en comparación con la población general. En pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio, una reducción de la dosis al 75% para una dosis inicial de 1.250 mg / m 2 se recomienda. En pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio, no se requiere reducción de la dosis para una dosis inicial de 1000 mg / m 2. En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml / min al inicio del estudio) sin ajuste de la dosis inicial es de recomendado. Se recomienda una monitorización cuidadosa y interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una calificación de 2, 3 o 4 durante el tratamiento y el posterior ajuste de dosis como se indica en el cuadro 3. Si el aclaramiento de creatinina calculado disminuye durante el tratamiento a un valor por debajo de 30 ml / min, Xeloda debe interrumpirse. Estas recomendaciones de ajuste de dosis para la insuficiencia renal se aplican tanto a la monoterapia y el uso de combinación (ver también la sección siguiente). Durante la monoterapia con capecitabina, no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, el grado 3 o 4 reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes de 60 años de edad en comparación con pacientes más jóvenes. Cuando se utiliza capecitabina en combinación con otros medicamentos, los pacientes de edad avanzada (60 años de edad es aconsejable. - En combinación con docetaxel. Se observó una mayor incidencia de grado 3 o 4 reacciones adversas relacionadas con el tratamiento y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 años de edad o más (ver sección 5.1). Para los pacientes de 60 años de edad o más, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina al 75% (950 mg / m2 dos veces al día). Si no se observa toxicidad en pacientes de 60 años de edad tratado con una dosis inicial de capecitabina reducido en combinación con docetaxel, la dosis de capecitabina puede ser escalada con precaución a 1250 mg / m 2 dos veces al día. No hay un uso relevante de capecitabina en la población pediátrica en las indicaciones de colon, colorrectal, gástrico y cáncer de mama. Forma de administración Los comprimidos de Xeloda deben tragarse con agua dentro de los 30 minutos después de una comida. Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas, Hipersensibilidad a capecitabina oa cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o fluorouracilo, En los pacientes con conocida ausencia completa de dihidropirimidina deshidrogenasa actividad (DPD) (ver sección 4.4), Durante el embarazo y la lactancia, En pacientes con leucopenia grave, neutropenia o trombocitopenia, En pacientes con insuficiencia hepática grave, En los pacientes con grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min) insuficiencia renal, El tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tales como brivudina (ver sección 4.5), Si existen contraindicaciones a cualquiera de los medicamentos de que el régimen de combinación, dicho medicamento no se debe utilizar. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Toxicidad limitante de dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis. Diarrea . Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente monitorizados y se les da de fluidos y reposición de electrolitos si se deshidratan. tratamientos antidiarreicos convencionales (por ejemplo loperamida) se pueden utilizar. NCIC CTC diarrea de grado 2 se define como un aumento de 4 a 6 deposiciones / día o deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones / día o incontinencia y malabsorción. Diarrea grado 4 es un aumento de 10 deposiciones / día o diarrea con sangre macroscópica o la necesidad de un soporte parenteral. reducción de la dosis se debe aplicar según sea necesario (ver sección 4.2). Deshidración. La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal preexistente comprometida o cuando capecitabina se administra concomitantemente con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda secundaria a la deshidratación podría ser potencialmente fatal. Si se produce de grado 2 (o mayor) deshidratación, el tratamiento con capecitabina debe interrumpirse de inmediato y la deshidratación corregido. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que se rehidrata el paciente y las causas desencadenantes se hayan corregido o controlado. Las modificaciones de dosis aplicadas se deben aplicar para la reacción adversa desencadenante como sea necesario (ver sección 4.2). El síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia). Grado 1 síndrome mano-pie se define como entumecimiento, disestesia / parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y / o pies y / o incomodidad que no interrumpa las actividades normales del paciente. Grado 2 síndrome mano-pie es doloroso eritema e hinchazón de las manos y / o pies y / o molestias que afectan las actividades de la vida diaria del paciente. Grado 3 síndrome mano-pie es descamación húmeda, ulceración, formación de ampollas y dolor severo de las manos y / o pies y / o graves molestias que causa que el paciente sea incapaz de trabajar o realizar actividades de la vida diaria. Si se produce el síndrome de grado 2 ó 3 manos, pies, la administración de capecitabina debe interrumpirse hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse. Cuando capecitabina y cisplatino se utilizan en combinación, el uso de vitamina B6 (piridoxina) no se recomienda para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome handfoot, debido a los informes publicados que puede disminuir la eficacia de cisplatino. Existe cierta evidencia de que el dexpantenol es eficaz para el síndrome mano-pie profilaxis en pacientes tratados con Xeloda. Cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad se ha asociado con la terapia con fluoropirimidinas, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con una historia previa de enfermedad arterial coronaria. Las arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y la miocardiopatía se han reportado en pacientes que reciben capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca importante, arritmias y angina de pecho (ver sección 4.8). Hipo - e hipercalcemia. Hipo o hipercalcemia se ha informado durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo - o hipercalcemia preexistente (ver sección 4.8). enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía (ver sección 4.8). La diabetes mellitus o trastornos electrolíticos. Se debe tener precaución en pacientes con trastornos de la diabetes mellitus o electrolitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina. Derivados de cumarina anticoagulante. En un estudio de interacción farmacológica con la administración de warfarina de dosis única, hubo un aumento significativo en el AUC media (+ 57%) de S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debido a una inhibición de la isoenzima del sistema del citocromo P450 2C9 por capecitabina. Los pacientes que recibieron capecitabina y la terapia concomitante con anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe a su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) seguido de cerca y la dosis de anticoagulante ajustado en consecuencia (ver sección 4.5). insuficiencia hepática. En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, uso de capecitabina debe controlarse cuidadosamente en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada disfunción hepática, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. La administración de capecitabina debe interrumpirse si hay elevaciones relacionadas con el tratamiento de la bilirrubina de 2,5 x LSN. Insuficiencia renal. La incidencia de grado 3 o 4 adversos reacciones en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml / min) se incrementa en comparación con la población general (ver secciones 4.2 y 4.3). Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) deficiencia: Rara vez, inesperado, toxicidad grave (por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de la mucosa, neutropenia y la neurotoxicidad) asociado a 5-FU se ha atribuido a una deficiencia de la actividad de DPD. Los pacientes con actividad baja o ausente DPD, una enzima implicada en la degradación fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, que amenazan la vida, o mortales causadas por fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no puede definirse con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones compuesto homocigotas o heterocigotas determinados en el locus del gen DPYD, que pueden causar completa o casi completa ausencia de actividad enzimática DPD (como se determina a partir de ensayos de laboratorio), tienen el más alto riesgo de amenaza para la vida o la toxicidad mortal y no deben ser tratados con Xeloda (ver sección 4.3). Ninguna dosis ha demostrado ser seguro para los pacientes con ausencia completa de actividad DPD. Para los pacientes con deficiencia parcial DPD (tales como aquellos con mutaciones heterocigóticas en el gen DPYD) y donde se considera que los beneficios de Xeloda mayores que los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen de quimioterapia no fluoropirimidina alternativa), estos pacientes deben ser tratados con extrema precaución y monitorización frecuente con el ajuste de dosis de acuerdo con toxicity. There datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad DPD parcial según lo medido por la prueba específica. En pacientes con deficiencia de DPD no reconocida tratada con capecitabina, toxicidades potencialmente mortales que se manifiesta como la sobredosis aguda puede ocurrir (ver sección 4.9). En el caso de grado 2-4 toxicidad aguda, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. la interrupción permanente debe ser considerado en base a la evaluación clínica de la aparición, duración y gravedad de los efectos tóxicos observados. Las complicaciones oftalmológicas: Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente por complicaciones oftalmológicas tales como trastornos de la queratitis y la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares debe iniciarse tan clínicamente apropiado. reacciones graves en la piel: Xeloda puede inducir reacciones graves en la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Xeloda debe interrumpirse de forma permanente en los pacientes que experimentan una reacción severa de la piel durante el tratamiento. Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa Lapp no ​​deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Interacción con otros medicamentos , Se han realizado otras que la warfarina no hay estudios específicos de interacción fármaco-fármaco entre capecitabina y otros sustratos del CYP2C9: citocromo P-450 2C9 sustratos. Se debe tener cuidado cuando capecitabina es coadministrado con 2C9 sustratos (por ejemplo, fenitoína). Ver también la interacción con anticoagulantes derivados de cumarina abajo, y en la sección 4.4. anticoagulantes derivados de cumarina: parámetros y / o sangrado de la coagulación alterada se han reportado en pacientes que tomaban capecitabina concomitantemente con anticoagulantes derivados de cumarina tales como warfarina y femprocumon. Estas reacciones se producen en varios días y hasta varios meses después de iniciar el tratamiento con capecitabina y, en algunos casos, el plazo de un mes después de dejar la capecitabina. En un estudio de interacción farmacocinética clínica, después de una sola dosis de 20 mg de warfarina, el tratamiento con capecitabina aumentó el AUC de S-warfarina en un 57% con un incremento del 91% en el valor de INR. Dado que el metabolismo de la warfarina R no se vio afectada, estos resultados indican que la capecitabina isoenzima 2C9, pero no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Los pacientes que toman anticoagulantes derivados de cumarina concomitantemente con capecitabina deben ser monitorizados regularmente para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y la dosis de anticoagulante ajustado en consecuencia. Fenitoína: el aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína que resulta en síntomas de intoxicación por fenitoína en casos aislados se han reportado durante el uso concomitante de fenitoína con capecitabina. Los pacientes que toman fenitoína concomitantemente con capecitabina deben ser monitorizados regularmente para aumentar las concentraciones plasmáticas de fenitoína. El ácido folínico / ácido fólico. un estudio de combinación con capecitabina y ácido folínico se indica que el ácido folínico no tiene ningún efecto importante sobre la farmacocinética de la capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinámica de la capecitabina y su toxicidad puede ser mejorada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina sola utilizando el régimen intermitente es 3000 mg / m 2 por día, mientras que es sólo 2000 mg / m2 por día cuando capecitabina se combinó con ácido folínico (30 mg dos veces por vía oral). La toxicidad mejorada puede ser relevante cuando se cambia de 5-FU / LV a un régimen de capecitabina. Esto también puede ser relevante con la suplementación de ácido fólico para la deficiencia de ácido fólico debido a la similitud entre el ácido folínico y ácido fólico. Sorivudina y análogos: una interacción clínicamente significativa fármaco-fármaco entre sorivudina y 5-FU, como resultado de la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por sorivudina, se ha descrito. Esta interacción, que conduce a aumento de la toxicidad fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, la capecitabina no debe administrarse concomitantemente con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tales como brivudina (ver sección 4.3). Debe haber al menos un período de espera de 4 semanas entre el final del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tales como brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. Antiácido: el efecto de un hidróxido de aluminio y antiácidos que contienen hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Había un pequeño aumento en las concentraciones plasmáticas de capecitabina y un metabolito (5'-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5'-DFUR, 5-FU y FBAL). El alopurinol: interacciones con alopurinol se han observado para el 5-FU; con una posible disminución de la eficacia del 5-FU. El uso concomitante de alopurinol con capecitabina debe ser evitado. El interferón alfa: la MTD de capecitabina fue 2000 mg / m2 por día cuando se combina con el interferón alfa-2a (3 MUI / m 2 por día) en comparación con 3000 mg / m 2 por día cuando se utilizó capecitabina sola. Radioterapia: el MTD de capecitabina sola empleando el régimen intermitente es de 3000 mg / m2 por día, mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer de recto, el MTD de capecitabina es de 2000 mg / m2 por día independientemente de que un horario continuo o administrada diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de 6 semanas de radioterapia. Oxaliplatino. diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, platino libre o total de platino se produjo cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab. Bevacizumab. no hubo ningún efecto clínicamente significativo de bevacizumab en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos en la presencia de oxaliplatino. En todos los ensayos clínicos, los pacientes fueron instruidos para administrar capecitabina dentro de los 30 minutos después de una comida. Puesto que los datos de seguridad y eficacia actuales se basan en la administración con la comida, se recomienda que la capecitabina se administra con alimentos. La administración con alimentos disminuye la tasa de absorción de la capecitabina (ver sección 5.2). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Las mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos para evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con capecitabina. Si el paciente se queda embarazada mientras recibe capecitabina, se debe explicar el riesgo potencial para el feto. Un método anticonceptivo eficaz debe utilizarse durante el tratamiento. No hay estudios en mujeres embarazadas capecitabina; Sin embargo, se debe suponer que la capecitabina puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de capecitabina produjo mortalidad embrionaria y teratogenia. Estos hallazgos son efectos de los derivados de la fluoropirimidina. La capecitabina está contraindicado durante el embarazo. No se sabe si la capecitabina se excreta en la leche materna humana. En ratones lactantes, se encontraron cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con capecitabina. No hay datos sobre Xeloda y el impacto sobre la fertilidad. Los estudios fundamentales de Xeloda incluyen las mujeres en edad fértil y los machos sólo si estaban de acuerdo para usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante la duración del estudio y durante un período razonable a partir de entonces. En estudios con animales se observaron efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La capecitabina tiene un efecto pequeño o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en datos de más de 3000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de la monoterapia con capecitabina para el cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal y cáncer de colon adyuvante poblaciones metastásicos son comparables. En la sección 5.1 se detallan los principales estudios, incluyendo diseños de los estudios y los principales resultados de eficacia. El más comúnmente reportados y / o clínicamente reacciones adversas relacionadas con el tratamiento relevantes (RAM) fueron trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, el aumento de la disfunción renal en aquellos con función renal preexistente comprometida, y trombosis / embolia. Resumen tabulado de las reacciones adversas ADR consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la tabla 4 para capecitabina en monoterapia como en la tabla 5 para capecitabina se administra en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Las siguientes partidas se utilizan para clasificar las reacciones adversas por frecuencia: muy frecuentes (1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La Tabla 4 incluye reacciones adversas asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basada en un análisis combinado de los datos de seguridad de tres estudios principales que incluye más de 1900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Los ADR se suman a la frecuencia apropiado en función de la incidencia global del análisis agrupado. Cuadro 4 Resumen de las RAM relacionadas reportados en pacientes tratados con monoterapia con capecitabina Edema, escalofríos, enfermedad similar a la influenza, rigidez, temperatura corporal aumentó La capecitabina en terapia de combinación: Tabla 5 se incluyen las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones sobre la base de los datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Los ADR se añaden al grupo de frecuencia apropiado (muy común o común) de acuerdo con la más alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y sólo se añaden cuando fueron vistos, además de los observados con la monoterapia con capecitabina o atendidos en un intervalo de frecuencia más alta en comparación con la monoterapia con capecitabina (ver tabla 4). ADR poco frecuentes notificadas con capecitabina en terapia de combinación son consistentes con las reacciones adversas reportadas para la monoterapia con capecitabina en monoterapia o notificadas con el medicamento de combinación (en la literatura y / o respectivo resumen de las características del producto). Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con el medicamento de combinación (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión visto con bevacizumab); sin embargo una exacerbación por la terapia capecitabina no se puede excluir. Tabla 5 Resumen de las reacciones adversas relacionadas reportados en pacientes tratados con capecitabina en el tratamiento de combinación, además de los observados con la monoterapia con capecitabina o visto en una mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina Infecciones e infestaciones El herpes zoster, infección del tracto urinario, candidiasis oral, infección del tracto respiratorio superior. Rinitis, influenza, infección +, herpes oral La sangre y del sistema linfático + Neutropenia, leucopenia +, + anemia, fiebre neutropénica +, trombocitopenia depresión de la médula ósea, neutropenia febril + Trastornos del sistema inmunológico Trastornos metabólicos y nutricionales Hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia trastornos del sueño, ansiedad Trastornos del sistema nervioso Parestesia, disestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, disgeusia, dolor de cabeza Neurotoxicidad, temblor, neuralgia, Reacción de hipersensibilidad, hipoestesia trastornos visuales, sequedad ocular, dolor de ojos, deficiencia visual, visión borrosa Trastornos del oído y del laberinto La fibrilación auricular, la isquemia cardiaca / infarto Edema de miembros inferiores, hipertensión, embolia y trombosis + Enrojecimiento, hipotensión, crisis hipertensiva, sofocos, flebitis Respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos del sistema Dolor de garganta, faringe disestesia Hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía hemorragia gastrointestinal superior, úlceras bucales, gastritis, distensión abdominal, enfermedad de reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor abdominal inferior, disestesia oral, parestesia bucal, hipoestesia oral, malestar abdominal + Para cada término, el cálculo de la frecuencia se basa en los ADR de todos los grados. Para conocer los términos marcados con un, el cálculo de la frecuencia se basa en el grado 3-4 ADR. Los ADR se añaden de acuerdo con la más alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas El síndrome mano-pie (ver sección 4.4): Para la dosis de capecitabina de 1250 mg / m 2 dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3 semanas, una frecuencia de 53% a 60% de todas-grados HFS se observó en los ensayos capecitabina en monoterapia (que comprenden estudios en terapia adyuvante en el cáncer de colon, se observó tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, y el tratamiento de cáncer de mama) y una frecuencia de 63% en el brazo de capecitabina / docetaxel para el tratamiento de cáncer de mama metastásico. Para la dosis de capecitabina de 1000 mg / m 2 dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3 semanas, una frecuencia de 22% a 30% de todos los grados de HFS se observó en la terapia de combinación con capecitabina. Un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con monoterapia con capecitabina o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (de colon, colorrectal, gástrico y cáncer de mama) mostró que HFS (todos los grados) se produjo en 2066 ( 43%) de los pacientes después de un tiempo medio de 239 [IC del 95%: 201, 288] días después de comenzar el tratamiento con capecitabina. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano: dosis inicial de capecitabina en aumento (gramo), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1 * kg), el aumento de la intensidad de dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), el sexo femenino, y buen estado general ECOG al inicio del estudio (0 frente a 1). La diarrea (ver sección 4.4): La capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado en hasta el 50% de los pacientes. Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un mayor riesgo de desarrollar diarrea: el aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramo), aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Los siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un menor riesgo de desarrollar diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1 kg *) y el aumento de la intensidad de dosis relativa en las primeras seis semanas. Cardiotoxicidad (ver sección 4.4): Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes reacciones adversas con una incidencia de menos del 0,1% se asociaron con el uso de capecitabina en monoterapia basada en un análisis combinado de los datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos que incluyen 949 pacientes (2 fases III y 5 de fase II de ensayos clínicos en el cáncer colorrectal metastásico y el cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares. Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y en base a este análisis combinado de datos de seguridad clínica a partir de 7 ensayos clínicos, encefalopatía también se asoció con el uso de capecitabina en monoterapia con una incidencia de menos del 0,1%. Los pacientes ancianos (ver sección 4.2): Un análisis de los datos de seguridad en pacientes de 60 años de edad. Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, aumento de la edad (incrementos de 10 años), fue estadísticamente significativa con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano y diarrea y con una disminución del riesgo de desarrollar neutropenia. Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, el sexo femenino fue estadísticamente significativamente asociado con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano y diarrea y con una disminución del riesgo de neutropenia en desarrollo . Los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2): Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con monoterapia con capecitabina (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal basal mostró un aumento en la incidencia de grado relacionada con el tratamiento 3 y 4 reacciones adversas en comparación con pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n = 268, frente a 41% en leves n = 257 y 54% en moderada n = 59, respectivamente) (ver sección 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal moderada muestran una mayor tasa de reducción de la dosis (44%) frente a 33% y el 32% en pacientes con ninguna o leve insuficiencia renal y un aumento en los abandonos prematuros de tratamiento (21% de retiros durante los dos primeros ciclos) vs. 5% y 8% en los pacientes sin o con insuficiencia renal leve. La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa (ver detalles más abajo). Tel: +353 1 6764971 Fax: +353 1 6762517 Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, y la depresión de la médula ósea. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas 5.2 Propiedades farmacocinéticas 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes